? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?華人科學家張鋒：贏了專利，輸了諾獎

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2020-10-7? ?青野云麓

2020-10-07 來源：果殼

2020諾貝爾獎化學獎發(fā)給詹妮弗?杜德納和埃馬紐埃爾?卡彭蒂耶后 ，從微博到推特，都響起了同一種疑問：張鋒呢？

張鋒，1982年出生于石家莊，美籍華人科學家。 哈佛本科、斯坦福博士；打破錢學森曾創(chuàng)下的記錄、成為麻省理工學院歷史上最年輕的華人終身教授，美國人文與科學學院院士……他和杜德納、卡彭蒂耶曾經(jīng)是隊友，后來也成了對手。

簡單回顧下CRISPR的發(fā)展：

? 1993年，CRISPR第一次被發(fā)現(xiàn)。

? 2007年，Danisco 公司的兩位科學家，巴蘭古和霍瓦特，發(fā)現(xiàn)了嗜熱鏈球菌中存在 CRISPR 序列，能夠幫助細菌識別、抵抗噬菌體DNA的侵入。

? 2011年，來自維也納大學的埃馬紐埃爾?卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和 約爾格?沃格爾（J?rg Vogel ）找到了 CRISPR 系統(tǒng)基因編輯藍圖的最后一塊拼圖， tracrRNA。這樣。CRISPR-Cas 系統(tǒng)才能夠定向剪切目標基因。

? 2012年到2013年初，三篇運用 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)進行基因編輯的論文先后發(fā)表在頂級科學期刊 Science 上。來自加州大學伯克利分校的詹妮弗?杜德納以及來自維也納大學的艾曼紐，證明了 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)在體外具備基因編輯的能力。

? 隨后，來自麻省理工學院的張鋒和來自哈佛大學醫(yī)學院的喬治?丘奇（George Church）改進了技術(shù)，成功地將 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)運用到真核生物（哺乳動物）細胞中。

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CRISPR 技術(shù)巨大的潛力，使它在席卷全世界實驗室的同時，也悍然踏入商業(yè)界。 來自美國 Markets&markets 的分析報告指出，在全球范圍內(nèi)，CRISPR 技術(shù)的市場規(guī)模預計會從2018年 的5.62億美元增長到2023年的約17.15億美元，復合年均增長率接近 25% 。

商業(yè)利益之爭，專利之爭……使CRISPR技術(shù)附上了別樣的色彩。

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救人的良藥，利益的寵兒

先以本次與諾獎擦肩而過的張鋒為例。他手握數(shù)十項專利，創(chuàng)建并參與了五家公司，其中一家已上 市（Editas Medicine，市值約15.18億美元），另一家也已提交上市申請（Beam Therapeutics） 。

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2013年11月，埃迪塔斯醫(yī)藥 公司（E ditas Medicine）在美國波士頓成立。創(chuàng)始人包括這些鼎鼎大名的名字：張鋒，詹妮弗?杜德納，劉如謙（David Liu），喬治?丘奇， 和J. Keith Joung（哈佛醫(yī)學院病理學副教授以及麻省總醫(yī)院病理學研究副主任） 。

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他們希望利用包括 CRISPR-Cas9 基因編輯在內(nèi)的新技術(shù)，通過修改致病基因來達到治療疾病的目的。 愛迪塔斯 已于2016年2月上市，2019年末市值約15.18億美元。

2 019年7月，埃迪塔斯正式宣布 將和制藥巨頭艾爾建（Allergan）一同啟動針對一類眼部遺傳?。↙CA10，Leber 先天性黑蒙癥10型號）的 CRISPR 基因編輯療法的I/II期臨床試驗。該療法利用新型藥物運輸載體，并采取局部注射的手段對眼部細胞進行基因編輯，且該項臨床試驗 是 全球范圍內(nèi)首個在人體內(nèi)進行的 CRISPR 基因編輯研究。

另外，埃迪塔斯還針對眼 、肺、肝以及肌肉等部位的感染或遺傳病，開展 CRISPR 基因編輯治療項目；與免疫療法領(lǐng)軍公司朱諾治療（ Juno Therapeutics） 合作，開展癌癥的基因編輯 CAR-T 聯(lián)合治療項目。

作為相關(guān)專利的持有者，杜德納、卡彭蒂耶同張鋒一樣，分別創(chuàng)辦或參與了多家基于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的商業(yè)公司。

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杜德納 因為專利糾紛離開和張鋒一同創(chuàng)辦的埃迪塔斯之后，在美國波士頓又成立了一家有著相似愿景的醫(yī)療公 司——Intellia Therapeutics（市值約8.06億）。該公司致力于利用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)并結(jié)合其成熟的藥物輸送系 統(tǒng) ，為癌癥、遺傳病、病毒感染、炎癥以及其他病患者找到潛在的治療方法。

另外，她在2011年創(chuàng)辦了Caribou Biosciences（生物技術(shù)類，融資7460萬美元）；2014年私人投資了 Synthego（生物技術(shù)類，融資1.597億美元）；2017年創(chuàng)辦了 Mammoth Biosciences（醫(yī)療診斷類，融資2460萬美元）。杜德納還是一家生物投資公司 Orchard Venture Partners 的董事，該公司投資的兩家生物科技公司均已上市。

張鋒 在2017年創(chuàng)辦了一家新的醫(yī)療公司，Beam Therapeutics。該公司在2018年已融資2.22億美元，且于2019年9月27日向美國證券交易委員會遞交了納斯達克上市申請。 張鋒也開始在新領(lǐng)域邊緣試探，分別成立了生物技術(shù)公司、 農(nóng)業(yè)類公司 診斷類公司 。

卡彭蒂耶和其合伙人同樣在波士頓創(chuàng)辦的CRISPR Therapeutics（市值約36.89億）。該公司主要研究 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)及其在 beta-地中海貧血、血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、囊性纖維化等疾病治療中的應用。

2019年2月，CRISPR Therapeutics 和 Vertex 宣布開啟了 全球第一例商業(yè)贊助的人體 CRISPR-Cas 9 治療的臨床試驗 （I/II期）。

艾曼紐在專利方面多數(shù)與杜德納一同決策，但在商業(yè)方面，兩位女性科學家則各有發(fā)展。她們與張鋒之間在科研、專利以及商業(yè)方面的競爭和糾纏似乎已成“宿敵”關(guān)系。

誰該享有專利……

和隨之而來的利益？

張鋒與杜德納的交鋒，始于 對 CRISPR-Cas 9 核心專利的爭奪，即在哺乳動物細胞中使用 CRISPR-Cas 9 技術(shù)進行基因編輯的專利——人， 也是一種哺乳動物。

作為發(fā)明 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的關(guān)鍵人物，杜德納、卡彭蒂耶和張鋒早在論文發(fā)表之前就已經(jīng)向美國商標專利局（USPTO）提交了相關(guān)的專利申請。

2012年5月，詹妮弗和艾曼紐在她們的論文發(fā)表之前，提交了 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的第一個專利申請。

2012年12月，張鋒所在的MIT博德研究所（Broad Institute）通過快速通道向美國專利商標局（USPTO）提交了關(guān)于 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專利申請，以及一系列該技術(shù)在真核細胞（如植物和人）中應用的專利申請。

2014年4月15日，美國專利商標局將 CRISPR-Cas 9 技術(shù)用于真核細胞基因編輯的專利，授予張鋒和博德研究所。加州大學伯克利分校隨后對此提出申訴。

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2017年2月，專利審判和上述 委員會（PTAB） 確認此前授予博德研究所有關(guān) CRISPR-Cas 9 的專利不存在加州大學伯克利分校所說的“干涉”情況，即該專利仍屬于張鋒和博德研究所。

2018年9月，美國聯(lián)邦巡回上訴法院 判定博德研究所于2014年獲得的 CRISPR-Cas 9 專利，與加州大學伯克利分校于2012年提交的專利申請并不相互“干涉”或“沖突”。

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作為這一系列專利糾紛的主角，麻省理工學院博德研究所和張鋒最終在 美國 似乎“穩(wěn)穩(wěn)地”拿到了當時提交的關(guān)于使用 CRISPR-Cas 9 進行基因編輯的專 利（且該專利迄今已被多達76項美國專利參考引用）。

但故事遠沒有結(jié)束，杜德納和加州大學團隊通過不斷優(yōu)化 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)，并從自然界尋找新的 Cas 蛋白，開發(fā)出 新的基因編輯版本 或開拓 CRISPR 技術(shù)在 其它領(lǐng)域的應用 ，也拿到了 CRISPR 技術(shù)相關(guān)的一系列美國專利。

2018年7月19日，加州大學杜德納和維也納大學卡彭蒂耶團隊在美國專利商標局取得了她們首個 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專利，該專利允許在植物和動物細胞中或在體外使用一種“更加簡便”的 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)的版本。

截至目前，在美國商標專利局授權(quán)的 CRISPR 相關(guān)的專利中，博德研究所持有14項；而加州大學團隊則有 15項（均包括Cas9以及Cfp1）。

而在國際專利的賽場上，加州大學團隊似乎更勝一籌。

2017年5月10日，歐洲專利局授予加州大學杜德納和維也納大學卡彭蒂耶團隊，在歐盟地區(qū)（超過35個國家）首個在植物、動物以及人體細胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的專利。而博德研究所僅僅擁有10項有關(guān) CRISPR 技術(shù)基礎(chǔ)性質(zhì)的歐洲專利。

除此之外，加州大學杜德納和維也納大學卡彭蒂埃團隊目前還取得了英國、中國、日本、澳大利亞、新西蘭、墨西哥以及其他一些國家有關(guān)在細胞中使用 CR ISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的相關(guān)專利。

當然，不論是科研領(lǐng)域，還是商業(yè)化的進程，良性競爭都有利于這項技術(shù)的發(fā)展和應用。這些公司的愿景對于醫(yī)療行業(yè)、生物技術(shù)領(lǐng)域和農(nóng)業(yè)等方面都會是革命性的改變，但是否實現(xiàn)，我們不得而知。

正如博德研究所在其官方網(wǎng)站中介紹，“CRISPR 技術(shù)本身是無法被專利化的”。目前兩個團隊各自得到了有關(guān) CRISPR-Cas 9 技術(shù)的部分專利，使得后來加入的許多依托于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的公司都不得不同時向雙方支付高昂的專利授權(quán)費用，或花費不菲的代價嘗試進一步開發(fā)CRISPR-Cas系統(tǒng)或者在其他場景的應用。

2019年6月24日，美國專利商標局發(fā)布了第二個關(guān)于 CRISPR 技術(shù)的“干涉”聲明（第一個于2014年由加州大學團隊提出），認為來自加州大學和維也納大學團隊的10項專利申請與博德研究所、麻省理工大學以及哈佛大學的13項專利和1項專利申請存在相互“干涉”或“沖突”。

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這一聲明進一步升級了這對“宿敵”之間在專利賽場上的競爭與糾纏，但今年的一則聲明很可能打破原有的局面：

2020年9月10日，PTAB 裁定，來自MIT的張鋒團隊在其已獲批的專利中，擁有優(yōu)先在真核細胞系統(tǒng)中使用CRISPR技術(shù)的權(quán)力；而CRISPR基因編輯技術(shù)在遺傳病治療和基因編輯療法的運用中，包括人類細胞在內(nèi)的真核系統(tǒng)，具備更加重要的價值。

這項基因編輯技術(shù)的革命性不僅僅是在科學研究的層面，它更是開啟了基因編輯治療的新篇章。作為 CRISPR 基因編輯技術(shù)的開創(chuàng)者之一，張鋒的科研天賦毋庸置疑，更加難能可貴的是他對于科學技術(shù)靈敏的商業(yè)化嗅覺，當初跳過細胞外實驗和細菌等原核生物，直接在哺乳動物細胞中開展 CRISPR 的相關(guān)實驗的計劃即可印證這一點。

但對于科學技術(shù)本身的把握和對技術(shù)應用前景的判斷，讓張鋒，不僅僅是一個“諾貝爾獎”級別的科學家。