? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?弗萊明：青霉素的發(fā)現(xiàn)者

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2019-5-12 青野云麓

亞歷山大?弗萊明（Alexander Fleming，1881年8月6日—1955年3月11日），英國細菌學家，生物化學家，微生物學家

亞歷山大?弗萊明于1923年發(fā)現(xiàn)溶菌酶，1928年首先發(fā)現(xiàn)了青霉素。后英國病理學家弗勞雷、德國生物化學家錢恩進一步研究改進，并成功的用于醫(yī)治人的疾病，三人共獲諾貝爾生理或醫(yī)學獎。青霉素的發(fā)現(xiàn)，使人類找到了一種具有強大殺菌作用的藥物，結(jié)束了傳染病幾乎無法治療的時代；從此出現(xiàn)了尋找抗菌素新藥的高潮，人類進入了合成新藥的新時代。

在美國學者麥克?哈特所著的《影響人類歷史進程的100名人排行榜》，弗萊明名列第45位。

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弗萊明的成長之路，遠非一帆風順。在他7歲時，父親去世。由大哥和母親將他和幾個兄弟養(yǎng)大，他在山野長大，這鍛煉了他的觀察能力，算是為日后的細菌培養(yǎng)積累了初步的基礎。13歲左右，弗萊明去倫敦投奔他同父異母的哥哥湯姆。湯姆其時已從格拉斯哥大學畢業(yè)，去倫敦發(fā)展事業(yè)并成為了一個眼科學家。他先是在一所類似技校的學校學習，16歲畢業(yè)后就去了一家專營美國貿(mào)易的船務公司上班。

1901年，在弗萊明20歲時，他的一個終身未婚的舅舅去世，留下了一筆較為可觀的遺產(chǎn)，弗萊明分到了250英鎊。湯姆敦促他善加利用這筆財富，建議他學習醫(yī)學。7月，弗萊明通過16門功課的考試，獲得進入圣瑪麗醫(yī)院附屬醫(yī)學院的資格。而他選擇這所學校的原因，則是工作期間，他曾和來自這個學院的水球隊比賽過。學習期間，弗萊明獲得了學校提供的各種名目的獎學金。1906年7月，他通過了一系列測試，獲得了獨立開診所的資格。但他的人生命運被約翰?弗里曼所改變，弗里曼是賴特手下的高年資助理，他兩頭游說，最終弗萊明并不十分情愿的成為接種部的低年資助理。說弗萊明并不情愿的主要理由是，1908年，弗萊明參加與他工作無關的更高等級的一系列測試，并獲得一枚金牌。以及為了獲得外科醫(yī)生資格認證，他又找了一份外科住院醫(yī)生的工作，沒有在接種室做全職。1909年，他通過了測試，獲得外科醫(yī)生資格。但就此以后，他和外科就再也沒有關系。

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沒有人知道弗萊明為何最終留在了賴特身邊，或許這和賴特的寬容有關。在當時的情況下，學術權威通常不支持，自己的助手按照自己的興趣獨立進行科學研究。而就在1909年，弗萊明獨自開始了嘗試對痤瘡進行免疫接種的研究，并成功改良了梅毒的繁瑣檢測程序。另外他也是那個時代少數(shù)掌握了靜脈注射這一先進技術的醫(yī)生，在倫敦，幾乎只有他能為梅毒患者注射最新治療藥物——六零六，所有這一切都為他帶了學術上的初步聲譽。當然他也未脫離賴特的研究范圍，在其指導下做了有關吞噬細胞、調(diào)理素、傷寒菌等一系列研究工作。

其后，一戰(zhàn)爆發(fā)，賴特率他的研究小組奔赴法國前線，研究疫苗是否可以防止傷口感染。這給了弗萊明一個極其難得的系統(tǒng)學習致病細菌的好機會。在那里他還驗證了自己的想法，既含氧高的組織中，伴隨著氧氣的耗盡，將有利于厭氧微生物的生長。另外他和賴特證實用殺菌劑消毒創(chuàng)傷的傷口，事實上并未起到好的作用，細菌沒有真正被殺死，反倒把人體吞噬細胞殺死了，傷口更加容易發(fā)生惡性感染。他們建議使用濃鹽水沖洗傷口，這項建議到了二戰(zhàn)時期才被廣泛采納。但沖洗要盡早進行，如果傷口已經(jīng)嚴重感染，濃鹽水也沒有什么效果。此外他還和其它同事一起做了一系列其它研究，比較重要的有兩個。他做了歷史上第一個院內(nèi)交叉感染的科學研究，如今院內(nèi)感染是個非常受重視的問題。另外他還推動了輸血技術的改良，作了有關檸檬酸鈉的抗凝作用和鈣的凝血作用的研究，并利用新技術給100名傷員輸血，全都獲得成功。

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1921年11月，弗萊明患上了重感冒。在他培養(yǎng)一種新的黃色球菌時，他索性取了一點鼻腔粘液，滴在固體培養(yǎng)基上。兩周后，當弗萊明在清洗前最后一次檢查培養(yǎng)皿時，發(fā)現(xiàn)一個有趣現(xiàn)象。培養(yǎng)基上遍布球菌的克隆群落，但粘液所在之處沒有，而稍遠的一些地方，似乎出現(xiàn)了一種新的克隆群落，外觀呈半透明如玻璃般。弗萊明一度認為這種新克隆是來自他鼻腔粘液中的新球菌，還開玩笑的取名為A.F（他名字的縮寫）球菌。而他的同事Allison，則認為更可能是空氣中的細菌污染所致。很快他們就發(fā)現(xiàn)，這所謂的新克隆根本不是一種什么新的細菌，而是由于細菌溶化所致。

1921年11月21日，弗萊明的實驗記錄本上，寫下了抗菌素這個標題，并素描了三個培養(yǎng)基的情況。第一個即為加入了他鼻腔粘液的培養(yǎng)基，第二個則是培養(yǎng)的一種白色球菌，第三個的標簽上則寫著“空氣”。第一個培養(yǎng)基重復了上面的結(jié)果，而后兩個培養(yǎng)基中都長滿了細菌克隆。很明顯，到這個時候，弗萊明已經(jīng)開始做對比研究，并得出明確結(jié)論，鼻腔粘液中含有“抗菌素”。隨后他們更發(fā)現(xiàn)，幾乎所有體液和分泌物中都含有“抗菌素”，甚至指甲中，但通常汗水和尿液中沒有。他們也發(fā)現(xiàn)，熱和蛋白沉淀劑都可破壞其抗菌功能，于是他推斷這種新發(fā)現(xiàn)的抗菌素一定是種酶。當他將結(jié)果向賴特匯報時，賴特建議將它稱為溶菌酶，而最初的那種細菌如今被稱為滕黃微球菌。

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為了進一步研究溶菌酶，弗萊明曾到處討要眼淚，以至于，一度同事們見了他都避讓不及，而這件事還被畫成卡通登在了報紙上。1922年1月，他們發(fā)現(xiàn)雞蛋的蛋清中有活性很強的溶菌酶，這才解決了溶菌酶的來源問題。1922年稍晚些的時候，弗萊明發(fā)表了第一篇研究溶菌酶的論文。弗萊明和他的助手，對新發(fā)現(xiàn)的溶菌酶又做了持續(xù)7年的研究，但結(jié)果讓人失望，這種酶的殺菌能力不強，且對多種病原菌都沒有作用。

在寫作中，一篇由Bigger等發(fā)表于1927年的最新金葡菌（醫(yī)院內(nèi)導致交叉感染的主要致病菌）變異的研究文獻，引起了弗萊明的關注。文獻稱，金葡菌在瓊脂糖平板培養(yǎng)基上，經(jīng)歷約52天長時期室溫培養(yǎng)后，會得到多種變異菌落，甚至有白色菌落。出于對該文的疑慮或者其它原因，弗萊明決定重復該文的發(fā)現(xiàn)。1928年初，他讓助手普利斯著手重復該項發(fā)現(xiàn)，但普利斯不愿繼續(xù)做細菌學研究，而轉(zhuǎn)做病理學研究。于是，弗萊明只有自己動手。

就這樣從年初到七月，弗萊明一直在重復研究Bigger等的發(fā)現(xiàn)，同時也養(yǎng)成了一個習慣，既便那些，本不是為了觀察變異菌落所做的正常培養(yǎng)基，也在清洗之前，先在室溫下放置較長時間，做最后一次觀察——試圖以此發(fā)現(xiàn)新的變異菌落——再進行清洗，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色，因此發(fā)現(xiàn)青霉素，并于1929年6月發(fā)表《關于霉菌培養(yǎng)的殺菌作用》，最終使其獲諾貝爾獎的論文。

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在這十年中，弗萊明只發(fā)了兩篇有關青霉素的研究論文。但他的實驗記錄卻顯示，在這十年中，弗萊明并未完全停止青霉素的研究。事實上，他做過青霉素粗提物的家兔以及小白鼠靜脈注射研究。但在用天竺鼠做口服實驗時，出現(xiàn)了極高的致死率，現(xiàn) 在知道這是腸道正常菌叢被殺死所致。這可能打擊了弗萊明的信心，畢竟這世界上很多早期發(fā)現(xiàn)的抗菌素，最后發(fā)現(xiàn)沒有什么治療用價值。另外，弗萊明還是世界上第一個發(fā)現(xiàn)，葡萄球菌接觸了青霉素后，可快速產(chǎn)生抗性，這可能更打擊了他的信心，但可惜這些發(fā)現(xiàn)他都沒有發(fā)表。而青霉素極難提取，且活性不穩(wěn)定，所有這些都是弗萊明自己所無法解決的。

應該說，弗萊明所發(fā)現(xiàn)的青霉素在當時未引起重視，除了他所在醫(yī)院的門診部有一群追隨者，在嘗試利用青霉素粗提物，治療眼部感染和癤子這樣的皮膚病。有史可查的是在1932年，非弗萊明所在醫(yī)院的一個醫(yī)生，也嘗試過用青霉素的粗提物治療眼疾，并取得很好的效果。雖然，弗洛里研究過溶菌酶但當這位醫(yī)生，向后來牛津小組的領導人弗洛里匯報時，當時的弗洛里對青霉素毫無興趣。直到1939年，錢恩到來，系統(tǒng)查閱文獻后，極力推薦青霉素后，弗洛里才轉(zhuǎn)變態(tài)度。牛津小組最初的菌種來源，就是1929年，弗萊明交給弗洛里的前任主任Drever的菌種。

1940年，弗萊明因是青霉素的發(fā)現(xiàn)者，開始名動一時，但他始終在各種重要場合的演講中，將青霉素的誕生完全歸功于牛津小組所作的研究。

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弗萊明是一個腳踏實地的人。他不尚空談，只知默默無言地工作。起初人們并不重視他。他在倫敦圣瑪麗醫(yī)院實驗室工作時，那里許多人當面叫他小弗萊，背后則嘲笑他，給他起了一個外號叫“蘇格蘭老古董”。有一天，實驗室主任賴特爵士主持例行的業(yè)務討論會。一些實驗工作人員口若懸河，嘩眾取寵，惟獨小弗萊一直沉默不語。賴特爵士轉(zhuǎn)過頭來問道：“小弗萊，你有甚么看法?”“做。”小弗萊只說了一個字。他的意思是說，與其這樣不著邊際地夸夸其談，不如立即恢復實驗。到了下午五點鐘，賴特爵士又問他：“小弗萊，你現(xiàn)在有甚么意見要發(fā)表嗎?”“茶?！痹瓉?，喝茶的時間到了。這一天，小弗萊在實驗室里就只說了這兩個字。

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不過也有人指責，初期的媒體宣傳，完全是弗萊明的個人舞臺。而牛津小組所作的諸多實際而艱辛的工作，要么被忽略要么被一筆帶過，總之牛津小組被人遺忘了。而沒有牛津小組，就算弗萊明要做，也造不出藥物來。對此，1999年的《美國新聞與世界報道》周刊中，對1945年同獲諾貝爾獎的三個人配發(fā)了耐人尋味的說明文字。弗萊明——他對攝影師來者不拒；弗洛里——對新聞界冷如冰霜；錢恩——年輕的生化學家，分析并提純了青霉素。

盡管弗萊明曾遭受非議，但毋庸置疑的是，青霉素已挽救了數(shù)以百萬計人的生命，并且將來肯定還將繼續(xù)挽救更多的人，這其中大部分榮譽還是應當歸功于弗萊明，是他完成了最重要的發(fā)現(xiàn)。正如牛津病理學系主任哈里斯所說：“沒有弗萊明，不會有錢恩及弗洛里；沒有錢恩，不會有弗洛里；沒有弗洛里，不會有希特利；沒有希特利，則不會有盤尼西林。