? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?華人科學(xué)家張鋒：贏了專利，輸了諾獎(jiǎng)

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2020-10-7? ?青野云麓

2020-10-07 來源：果殼

2020諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)獎(jiǎng)發(fā)給詹妮弗?杜德納和埃馬紐埃爾?卡彭蒂耶后 ，從微博到推特，都響起了同一種疑問：張鋒呢？

張鋒，1982年出生于石家莊，美籍華人科學(xué)家。 哈佛本科、斯坦福博士；打破錢學(xué)森曾創(chuàng)下的記錄、成為麻省理工學(xué)院歷史上最年輕的華人終身教授，美國人文與科學(xué)學(xué)院院士……他和杜德納、卡彭蒂耶曾經(jīng)是隊(duì)友，后來也成了對(duì)手。

簡(jiǎn)單回顧下CRISPR的發(fā)展：

? 1993年，CRISPR第一次被發(fā)現(xiàn)。

? 2007年，Danisco 公司的兩位科學(xué)家，巴蘭古和霍瓦特，發(fā)現(xiàn)了嗜熱鏈球菌中存在 CRISPR 序列，能夠幫助細(xì)菌識(shí)別、抵抗噬菌體DNA的侵入。

? 2011年，來自維也納大學(xué)的埃馬紐埃爾?卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和 約爾格?沃格爾（J?rg Vogel ）找到了 CRISPR 系統(tǒng)基因編輯藍(lán)圖的最后一塊拼圖， tracrRNA。這樣。CRISPR-Cas 系統(tǒng)才能夠定向剪切目標(biāo)基因。

? 2012年到2013年初，三篇運(yùn)用 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯的論文先后發(fā)表在頂級(jí)科學(xué)期刊 Science 上。來自加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗?杜德納以及來自維也納大學(xué)的艾曼紐，證明了 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)在體外具備基因編輯的能力。

? 隨后，來自麻省理工學(xué)院的張鋒和來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的喬治?丘奇（George Church）改進(jìn)了技術(shù)，成功地將 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)運(yùn)用到真核生物（哺乳動(dòng)物）細(xì)胞中。

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CRISPR 技術(shù)巨大的潛力，使它在席卷全世界實(shí)驗(yàn)室的同時(shí)，也悍然踏入商業(yè)界。 來自美國 Markets&markets 的分析報(bào)告指出，在全球范圍內(nèi)，CRISPR 技術(shù)的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)會(huì)從2018年 的5.62億美元增長(zhǎng)到2023年的約17.15億美元，復(fù)合年均增長(zhǎng)率接近 25% 。

商業(yè)利益之爭(zhēng)，專利之爭(zhēng)……使CRISPR技術(shù)附上了別樣的色彩。

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救人的良藥，利益的寵兒

先以本次與諾獎(jiǎng)擦肩而過的張鋒為例。他手握數(shù)十項(xiàng)專利，創(chuàng)建并參與了五家公司，其中一家已上 市（Editas Medicine，市值約15.18億美元），另一家也已提交上市申請(qǐng)（Beam Therapeutics） 。

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2013年11月，埃迪塔斯醫(yī)藥 公司（E ditas Medicine）在美國波士頓成立。創(chuàng)始人包括這些鼎鼎大名的名字：張鋒，詹妮弗?杜德納，劉如謙（David Liu），喬治?丘奇， 和J. Keith Joung（哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授以及麻省總醫(yī)院病理學(xué)研究副主任） 。

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他們希望利用包括 CRISPR-Cas9 基因編輯在內(nèi)的新技術(shù)，通過修改致病基因來達(dá)到治療疾病的目的。 愛迪塔斯 已于2016年2月上市，2019年末市值約15.18億美元。

2 019年7月，埃迪塔斯正式宣布 將和制藥巨頭艾爾建（Allergan）一同啟動(dòng)針對(duì)一類眼部遺傳病（LCA10，Leber 先天性黑蒙癥10型號(hào)）的 CRISPR 基因編輯療法的I/II期臨床試驗(yàn)。該療法利用新型藥物運(yùn)輸載體，并采取局部注射的手段對(duì)眼部細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，且該項(xiàng)臨床試驗(yàn) 是 全球范圍內(nèi)首個(gè)在人體內(nèi)進(jìn)行的 CRISPR 基因編輯研究。

另外，埃迪塔斯還針對(duì)眼 、肺、肝以及肌肉等部位的感染或遺傳病，開展 CRISPR 基因編輯治療項(xiàng)目；與免疫療法領(lǐng)軍公司朱諾治療（ Juno Therapeutics） 合作，開展癌癥的基因編輯 CAR-T 聯(lián)合治療項(xiàng)目。

作為相關(guān)專利的持有者，杜德納、卡彭蒂耶同張鋒一樣，分別創(chuàng)辦或參與了多家基于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的商業(yè)公司。

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杜德納 因?yàn)閷＠m紛離開和張鋒一同創(chuàng)辦的埃迪塔斯之后，在美國波士頓又成立了一家有著相似愿景的醫(yī)療公 司——Intellia Therapeutics（市值約8.06億）。該公司致力于利用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)并結(jié)合其成熟的藥物輸送系 統(tǒng) ，為癌癥、遺傳病、病毒感染、炎癥以及其他病患者找到潛在的治療方法。

另外，她在2011年創(chuàng)辦了Caribou Biosciences（生物技術(shù)類，融資7460萬美元）；2014年私人投資了 Synthego（生物技術(shù)類，融資1.597億美元）；2017年創(chuàng)辦了 Mammoth Biosciences（醫(yī)療診斷類，融資2460萬美元）。杜德納還是一家生物投資公司 Orchard Venture Partners 的董事，該公司投資的兩家生物科技公司均已上市。

張鋒 在2017年創(chuàng)辦了一家新的醫(yī)療公司，Beam Therapeutics。該公司在2018年已融資2.22億美元，且于2019年9月27日向美國證券交易委員會(huì)遞交了納斯達(dá)克上市申請(qǐng)。 張鋒也開始在新領(lǐng)域邊緣試探，分別成立了生物技術(shù)公司、 農(nóng)業(yè)類公司 診斷類公司 。

卡彭蒂耶和其合伙人同樣在波士頓創(chuàng)辦的CRISPR Therapeutics（市值約36.89億）。該公司主要研究 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)及其在 beta-地中海貧血、血友病、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、囊性纖維化等疾病治療中的應(yīng)用。

2019年2月，CRISPR Therapeutics 和 Vertex 宣布開啟了 全球第一例商業(yè)贊助的人體 CRISPR-Cas 9 治療的臨床試驗(yàn) （I/II期）。

艾曼紐在專利方面多數(shù)與杜德納一同決策，但在商業(yè)方面，兩位女性科學(xué)家則各有發(fā)展。她們與張鋒之間在科研、專利以及商業(yè)方面的競(jìng)爭(zhēng)和糾纏似乎已成“宿敵”關(guān)系。

誰該享有專利……

和隨之而來的利益？

張鋒與杜德納的交鋒，始于 對(duì) CRISPR-Cas 9 核心專利的爭(zhēng)奪，即在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 技術(shù)進(jìn)行基因編輯的專利——人， 也是一種哺乳動(dòng)物。

作為發(fā)明 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的關(guān)鍵人物，杜德納、卡彭蒂耶和張鋒早在論文發(fā)表之前就已經(jīng)向美國商標(biāo)專利局（USPTO）提交了相關(guān)的專利申請(qǐng)。

2012年5月，詹妮弗和艾曼紐在她們的論文發(fā)表之前，提交了 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的第一個(gè)專利申請(qǐng)。

2012年12月，張鋒所在的MIT博德研究所（Broad Institute）通過快速通道向美國專利商標(biāo)局（USPTO）提交了關(guān)于 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專利申請(qǐng)，以及一系列該技術(shù)在真核細(xì)胞（如植物和人）中應(yīng)用的專利申請(qǐng)。

2014年4月15日，美國專利商標(biāo)局將 CRISPR-Cas 9 技術(shù)用于真核細(xì)胞基因編輯的專利，授予張鋒和博德研究所。加州大學(xué)伯克利分校隨后對(duì)此提出申訴。

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2017年2月，專利審判和上述 委員會(huì)（PTAB） 確認(rèn)此前授予博德研究所有關(guān) CRISPR-Cas 9 的專利不存在加州大學(xué)伯克利分校所說的“干涉”情況，即該專利仍屬于張鋒和博德研究所。

2018年9月，美國聯(lián)邦巡回上訴法院 判定博德研究所于2014年獲得的 CRISPR-Cas 9 專利，與加州大學(xué)伯克利分校于2012年提交的專利申請(qǐng)并不相互“干涉”或“沖突”。

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作為這一系列專利糾紛的主角，麻省理工學(xué)院博德研究所和張鋒最終在 美國 似乎“穩(wěn)穩(wěn)地”拿到了當(dāng)時(shí)提交的關(guān)于使用 CRISPR-Cas 9 進(jìn)行基因編輯的專 利（且該專利迄今已被多達(dá)76項(xiàng)美國專利參考引用）。

但故事遠(yuǎn)沒有結(jié)束，杜德納和加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過不斷優(yōu)化 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)，并從自然界尋找新的 Cas 蛋白，開發(fā)出 新的基因編輯版本 或開拓 CRISPR 技術(shù)在 其它領(lǐng)域的應(yīng)用 ，也拿到了 CRISPR 技術(shù)相關(guān)的一系列美國專利。

2018年7月19日，加州大學(xué)杜德納和維也納大學(xué)卡彭蒂耶團(tuán)隊(duì)在美國專利商標(biāo)局取得了她們首個(gè) CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專利，該專利允許在植物和動(dòng)物細(xì)胞中或在體外使用一種“更加簡(jiǎn)便”的 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)的版本。

截至目前，在美國商標(biāo)專利局授權(quán)的 CRISPR 相關(guān)的專利中，博德研究所持有14項(xiàng)；而加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)則有 15項(xiàng)（均包括Cas9以及Cfp1）。

而在國際專利的賽場(chǎng)上，加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)似乎更勝一籌。

2017年5月10日，歐洲專利局授予加州大學(xué)杜德納和維也納大學(xué)卡彭蒂耶團(tuán)隊(duì)，在歐盟地區(qū)（超過35個(gè)國家）首個(gè)在植物、動(dòng)物以及人體細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的專利。而博德研究所僅僅擁有10項(xiàng)有關(guān) CRISPR 技術(shù)基礎(chǔ)性質(zhì)的歐洲專利。

除此之外，加州大學(xué)杜德納和維也納大學(xué)卡彭蒂埃團(tuán)隊(duì)目前還取得了英國、中國、日本、澳大利亞、新西蘭、墨西哥以及其他一些國家有關(guān)在細(xì)胞中使用 CR ISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的相關(guān)專利。

當(dāng)然，不論是科研領(lǐng)域，還是商業(yè)化的進(jìn)程，良性競(jìng)爭(zhēng)都有利于這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。這些公司的愿景對(duì)于醫(yī)療行業(yè)、生物技術(shù)領(lǐng)域和農(nóng)業(yè)等方面都會(huì)是革命性的改變，但是否實(shí)現(xiàn)，我們不得而知。

正如博德研究所在其官方網(wǎng)站中介紹，“CRISPR 技術(shù)本身是無法被專利化的”。目前兩個(gè)團(tuán)隊(duì)各自得到了有關(guān) CRISPR-Cas 9 技術(shù)的部分專利，使得后來加入的許多依托于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的公司都不得不同時(shí)向雙方支付高昂的專利授權(quán)費(fèi)用，或花費(fèi)不菲的代價(jià)嘗試進(jìn)一步開發(fā)CRISPR-Cas系統(tǒng)或者在其他場(chǎng)景的應(yīng)用。

2019年6月24日，美國專利商標(biāo)局發(fā)布了第二個(gè)關(guān)于 CRISPR 技術(shù)的“干涉”聲明（第一個(gè)于2014年由加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)提出），認(rèn)為來自加州大學(xué)和維也納大學(xué)團(tuán)隊(duì)的10項(xiàng)專利申請(qǐng)與博德研究所、麻省理工大學(xué)以及哈佛大學(xué)的13項(xiàng)專利和1項(xiàng)專利申請(qǐng)存在相互“干涉”或“沖突”。

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這一聲明進(jìn)一步升級(jí)了這對(duì)“宿敵”之間在專利賽場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)與糾纏，但今年的一則聲明很可能打破原有的局面：

2020年9月10日，PTAB 裁定，來自MIT的張鋒團(tuán)隊(duì)在其已獲批的專利中，擁有優(yōu)先在真核細(xì)胞系統(tǒng)中使用CRISPR技術(shù)的權(quán)力；而CRISPR基因編輯技術(shù)在遺傳病治療和基因編輯療法的運(yùn)用中，包括人類細(xì)胞在內(nèi)的真核系統(tǒng)，具備更加重要的價(jià)值。

這項(xiàng)基因編輯技術(shù)的革命性不僅僅是在科學(xué)研究的層面，它更是開啟了基因編輯治療的新篇章。作為 CRISPR 基因編輯技術(shù)的開創(chuàng)者之一，張鋒的科研天賦毋庸置疑，更加難能可貴的是他對(duì)于科學(xué)技術(shù)靈敏的商業(yè)化嗅覺，當(dāng)初跳過細(xì)胞外實(shí)驗(yàn)和細(xì)菌等原核生物，直接在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中開展 CRISPR 的相關(guān)實(shí)驗(yàn)的計(jì)劃即可印證這一點(diǎn)。

但對(duì)于科學(xué)技術(shù)本身的把握和對(duì)技術(shù)應(yīng)用前景的判斷，讓張鋒，不僅僅是一個(gè)“諾貝爾獎(jiǎng)”級(jí)別的科學(xué)家。