2018諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉：兩位免疫學家獲獎

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2018-10-2 青野天潤

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北京時間10月1日消息，據國外媒體報道，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎剛剛揭曉！　2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予兩位免疫學家：美國的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們“發(fā)現負性免疫調節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。

癌癥每年殺死的人多達成百上千萬，是人類最大的健康挑戰(zhàn)之一。今年的諾貝爾獎得主們通過激活人體自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的能力，發(fā)明了一種全新的癌癥治療原理。

在2018諾貝爾醫(yī)學獎獲得者做出這些發(fā)現之前，臨床研究方面的進展一度較為緩慢。而“免疫檢查點療法”使癌癥治療取得了革命性突破，從根本上改變了我們對癌癥治療的看法。

2018諾貝爾生理學醫(yī)學獎獲得者詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）對一種對免疫系統(tǒng)具有抑制作用的蛋白質開展研究。在這一過程中，他敏銳地意識到抑制這種蛋白質，從而發(fā)揮我們身體免疫系統(tǒng)去攻擊癌細胞方面的潛力。在這一想法的基礎上，他發(fā)展出一套針對癌癥的全新療法。

本庶佑是日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士及日本學士院成員，目前在京都大學擔任高等研究院特別教授。本庶佑本庶佑花了20年時間發(fā)現了T細胞表面受體PD-1抑制劑，這是一種針對免疫細胞的蛋白質，并揭示該蛋白可以作為一種抑制腫瘤的“剎車片”，與PD-1相關的免疫療法新藥效果顯著，美國FDA已經核準了多種PD-1抗體試驗新藥，被認為是非常有效的治療方法。

獲獎人：

美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）

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James P allision， MD，他在德州大學奧斯汀分校獲微生物學學士學位，后又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士，霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫(yī)藥獎、霍維茨獎、蓋爾德納國際獎、哈維獎、2015年獲拉斯克臨床醫(yī)學研究獎。

日本免疫學家Tasuku Honjo

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Tasuku Honjo（日語：本庶佑），日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。文化勛章表彰。文化功勞者。亞洲百大科學家。本庶教授因 PD-1、活化誘導胞苷脫氨酶的有關研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫(yī)藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

詳細解讀：

概述

每年，癌癥在全球范圍內殺死數百萬人，這是人類所面臨的最大健康風險之一。通過激發(fā)我們身體自身免疫系統(tǒng)的潛力，使其對癌細胞發(fā)起攻擊的方式，今年的諾貝爾獎獲獎人開創(chuàng)了全新的癌癥診療手段。

詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質，這種蛋白質對于免疫系統(tǒng)具有抑制作用。他意識到，如果把這個“剎車片”進行暫時性的抑制，將可能釋放我們身體免疫系統(tǒng)對癌細胞發(fā)起攻擊的潛力。在此基礎上，他發(fā)展出一套全新的癌癥診療方案。

與此同時，本庶佑在免疫細胞表面發(fā)現了一種蛋白質，在對其功能進行了細致研究之后發(fā)現，這種蛋白質同樣對人體免疫系統(tǒng)具有抑制作用，也是一塊“剎車片”，只是作用的機制有所不同。基于他的發(fā)現建立的癌癥療法被證明極具效果。

我們身體的免疫系統(tǒng)可以被動員起來用于癌癥治療嗎？

癌癥種類繁多，但其本質是一樣的，都涉及異常細胞的不受控增殖并侵襲健康器官和組織。目前已經有一些癌癥治療手段，包括手術，放療以及其他手段，其中有些療法的提出者已經被授予了諾貝爾獎。其中包括治療前列腺癌的荷爾蒙療法（Huggins，1966年獲獎）；化療（Elion and Hitchin，1988年獲獎）；以及治療白血?。ㄑ┑墓撬枰浦帛煼ǎ═homas，1990年獲獎）。然而，已經發(fā)展到晚期的癌癥仍然缺乏有效診療手段，人類急需一種全新的癌癥療法。

19世紀末，20世紀初，有科學家提出，激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)的潛力，或許可以使其對癌細胞發(fā)起攻擊。此后科學家們嘗試過用細菌去感染病人，以試圖激發(fā)起身體免疫系統(tǒng)反應。但這種做法效果十分有限，但這種策略的一種變相做法今天正被應用于對膀胱癌的治療。人們意識到，我們對于自身的免疫系統(tǒng)抑制機制還缺乏了解。我們需要更多的知識。于是，很多科學家開始投身到與之相關的基礎研究中，并揭示了人體免疫系統(tǒng)的基本調節(jié)機制，并弄清了免疫系統(tǒng)識別癌細胞的原理。但盡管取得了這樣重要的進展，人類在開發(fā)一種廣譜通用的癌癥療法的道路上依舊困難重重。

人體免疫系統(tǒng)的“剎車片”和“加速器”

人體免疫系統(tǒng)的一項基本功能是其能夠識別“自己人”和“入侵者”。后者可能包括細菌，病毒或者其他外來威脅，他們將面臨人體免疫系統(tǒng)的攻擊和清除。T細胞作為血液內白細胞的一種，在這一防御體系內占據重要地位。T細胞擁有特殊受體，能夠與那些“入侵者”表面的結構相結合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的防御攻擊。但另外還存在特殊的蛋白質，其功能是充當T細胞加速器，它可以觸發(fā)全面免疫反應（見示意圖）。

很多科學家在這項重要的基礎研究中做出了貢獻，他們還發(fā)現，有些蛋白質對于T細胞具有“剎車作用”，它們可以抑制人體的免疫反應。這種“加速器”和“剎車片”之間微妙的平衡關系非常關鍵。它的功能正常確保了人體免疫系統(tǒng)能夠對抗入侵，但同時也不至于引發(fā)過度免疫反應對人體自身的健康器官和組織造成破壞。

免疫療法的新原理

20世紀90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大學伯克利分校的實驗室中研究T細胞蛋白CTLA-4。他是少數觀察到CTLA-4具有T細胞“剎車”功能的科學家之一。其他研究團隊探索了該蛋白質在自體免疫疾病的治療中作為目標的機制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已經開發(fā)了一種可以結合到CTLA-4并抑制其作用的抗體?，F在，他開始研究CTLA-4的阻斷作用能否松開T細胞的“剎車”功能，并促使免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。艾利森和同事在1994年底進行了第一次實驗，并在圣誕節(jié)期間再一次獲得了成功。結果非常令人驚喜。利用能抑制“剎車”并解開抗腫瘤T細胞活性的抗體，他們治愈了患有癌癥的小鼠。盡管來自制藥業(yè)的關注極少，但艾利森依然努力開發(fā)該療法在人類身上的應用。多個研究團體很快獲得了理想的結果，到2010年，一項重要的臨床研究顯示，該療法對晚期黑色素瘤效果顯著。在一些患者中，還出現了癌癥殘留消失的跡象。此前，在黑色素瘤患者群體中還從未出現過如此顯著的結果。

PD-1的發(fā)現及其對癌癥治療的重要性

1992年，在詹姆斯·艾利森取得發(fā)現之前，本庶佑發(fā)現了PD-1。這是另一種在T細胞表面表達的蛋白質。為了揭示這種蛋白質的作用，本庶佑在京都大學的實驗室中進行了一系列精巧的實驗。結果顯示，與CTLA-4類似，PD-1也具有作為T細胞“剎車”的功能，但作用機制完全不同。正如本庶佑和其他研究小組揭示的那樣，PD-1阻斷在動物實驗中被證明是一種非常有前景的抗癌策略。這為利用PD-1治療癌癥患者的目標鋪平了道路。臨床開發(fā)隨之而來，2012年的一項重要研究表明，該療法對不同類型的癌癥患者療效顯著。結果非常具有戲劇性，幾位患有遠端轉移癌癥的患者出現了長期緩解甚至治愈的跡象，而這樣的疾病此前被認為是不能治愈的。

免疫檢查點療法的今天和未來

自研究顯示CTLA-4 和 PD-1抑制劑的治療效果以來，臨床研究取得了巨大進展。如今我們知道，這種常被稱作“免疫檢查點療法”的治療方法已經使一些特定癌癥晚期患者的治療結果發(fā)生了根本性的改變。和其它癌癥療法類似，這種療法也存在一定副作用，有時會很嚴重、甚至危及患者生命。這些副作用是由過度活躍的免疫反應引發(fā)自體免疫反應導致的，但一般都可以得到控制。有大量相關研究試圖弄清該療法的作用機制，從而進一步改進該療法、減少副作用。

在兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法被證明療效更好，且在肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌癥的治療中都取得了積極成果。最新臨床研究顯示，若能將針對CTLA-4和PD-1的兩種療法結合，療效還會進一步加強。這點已在黑色素瘤患者身上有所體現。因此，受到艾利森和本庶佑的研究啟發(fā)，科學家嘗試將不同松開免疫系統(tǒng)“剎車片”的方法相結合，希望能更高效地鏟除癌細胞。目前已有多項針對大多數癌癥的檢查點療法正在開展臨床試驗，還有新的檢查點蛋白質正在作為目標接受測試。

100多年來，科學家一直試圖將免疫系統(tǒng)整合到癌癥治療中。但在2018諾貝爾醫(yī)學獎獲得者做出這些發(fā)現之前，臨床研究方面的進展一直較為緩慢。“免疫檢查點療法”使癌癥治療取得了革命性突破，從根本上改變了我們對癌癥治療的看法。

小花絮

●新鮮出爐！日本京都大學，本庶佑和他團隊的成員們在一起。此時他們剛剛獲知本庶佑先生被授予了2018年度諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。祝賀！

●有記者問：諾獎委員會和獲獎人聯系上了嗎？回答：本庶佑已經聯系上了，他聽上去非常非常興奮，當然也有一些驚訝，我不知道他本人是否對此事先已經有所預料。不過詹姆斯·艾利森教授目前還沒聯系上，我們不知道他是不是已經得知了自己獲獎的消息。

●兩位醫(yī)學獎得主感言

今年76歲的本庶佑稱，他想繼續(xù)從事癌癥研究，以拯救更多的癌癥患者。他感謝在研究中長期支持他的同事、學生和家庭。

詹姆斯·艾利森教授稱，今年自己能夠獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎，感到“榮幸和責任重大”。艾利森表示，自己并未真正從事癌癥研究，只是更好地“理解T細胞生物學特征，”這些令人難以置信的細胞可在人體中穿行，并且能夠保護我們的身體。

艾利森在安德森癌癥中心發(fā)表聲明，對此次獲獎表達感謝，尤其是參與研究工作的研究生、博士后和同事們的貢獻表示認可和稱贊。