2018諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉：兩位免疫學(xué)家獲獎(jiǎng)

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2018-10-2 青野天潤(rùn)

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北京時(shí)間10月1日消息，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)剛剛揭曉！　2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家：美國(guó)的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。

癌癥每年殺死的人多達(dá)成百上千萬(wàn)，是人類最大的健康挑戰(zhàn)之一。今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主們通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，發(fā)明了一種全新的癌癥治療原理。

在2018諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者做出這些發(fā)現(xiàn)之前，臨床研究方面的進(jìn)展一度較為緩慢。而“免疫檢查點(diǎn)療法”使癌癥治療取得了革命性突破，從根本上改變了我們對(duì)癌癥治療的看法。

2018諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）對(duì)一種對(duì)免疫系統(tǒng)具有抑制作用的蛋白質(zhì)開(kāi)展研究。在這一過(guò)程中，他敏銳地意識(shí)到抑制這種蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮我們身體免疫系統(tǒng)去攻擊癌細(xì)胞方面的潛力。在這一想法的基礎(chǔ)上，他發(fā)展出一套針對(duì)癌癥的全新療法。

本庶佑是日本免疫學(xué)家，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士及日本學(xué)士院成員，目前在京都大學(xué)擔(dān)任高等研究院特別教授。本庶佑本庶佑花了20年時(shí)間發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞表面受體PD-1抑制劑，這是一種針對(duì)免疫細(xì)胞的蛋白質(zhì)，并揭示該蛋白可以作為一種抑制腫瘤的“剎車片”，與PD-1相關(guān)的免疫療法新藥效果顯著，美國(guó)FDA已經(jīng)核準(zhǔn)了多種PD-1抗體試驗(yàn)新藥，被認(rèn)為是非常有效的治療方法。

獲獎(jiǎng)人：

美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）

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James P allision， MD，他在德州大學(xué)奧斯汀分校獲微生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，后又獲生命科學(xué)博士學(xué)位。他是美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士，霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。2014年獲生命科學(xué)突破獎(jiǎng)、唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)、霍維茨獎(jiǎng)、蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)、哈維獎(jiǎng)、2015年獲拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

日本免疫學(xué)家Tasuku Honjo

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Tasuku Honjo（日語(yǔ)：本庶佑），日本免疫學(xué)家，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會(huì)員?，F(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授。文化勛章表彰。文化功勞者。亞洲百大科學(xué)家。本庶教授因 PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的有關(guān)研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)、京都獎(jiǎng)以及華倫·阿波特獎(jiǎng)等重要榮譽(yù)。

詳細(xì)解讀：

概述

每年，癌癥在全球范圍內(nèi)殺死數(shù)百萬(wàn)人，這是人類所面臨的最大健康風(fēng)險(xiǎn)之一。通過(guò)激發(fā)我們身體自身免疫系統(tǒng)的潛力，使其對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的方式，今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人開(kāi)創(chuàng)了全新的癌癥診療手段。

詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)對(duì)于免疫系統(tǒng)具有抑制作用。他意識(shí)到，如果把這個(gè)“剎車片”進(jìn)行暫時(shí)性的抑制，將可能釋放我們身體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的潛力。在此基礎(chǔ)上，他發(fā)展出一套全新的癌癥診療方案。

與此同時(shí)，本庶佑在免疫細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，在對(duì)其功能進(jìn)行了細(xì)致研究之后發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)同樣對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有抑制作用，也是一塊“剎車片”，只是作用的機(jī)制有所不同?；谒陌l(fā)現(xiàn)建立的癌癥療法被證明極具效果。

我們身體的免疫系統(tǒng)可以被動(dòng)員起來(lái)用于癌癥治療嗎？

癌癥種類繁多，但其本質(zhì)是一樣的，都涉及異常細(xì)胞的不受控增殖并侵襲健康器官和組織。目前已經(jīng)有一些癌癥治療手段，包括手術(shù)，放療以及其他手段，其中有些療法的提出者已經(jīng)被授予了諾貝爾獎(jiǎng)。其中包括治療前列腺癌的荷爾蒙療法（Huggins，1966年獲獎(jiǎng)）；化療（Elion and Hitchin，1988年獲獎(jiǎng)）；以及治療白血病（血癌）的骨髓移植療法（Thomas，1990年獲獎(jiǎng)）。然而，已經(jīng)發(fā)展到晚期的癌癥仍然缺乏有效診療手段，人類急需一種全新的癌癥療法。

19世紀(jì)末，20世紀(jì)初，有科學(xué)家提出，激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)的潛力，或許可以使其對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。此后科學(xué)家們嘗試過(guò)用細(xì)菌去感染病人，以試圖激發(fā)起身體免疫系統(tǒng)反應(yīng)。但這種做法效果十分有限，但這種策略的一種變相做法今天正被應(yīng)用于對(duì)膀胱癌的治療。人們意識(shí)到，我們對(duì)于自身的免疫系統(tǒng)抑制機(jī)制還缺乏了解。我們需要更多的知識(shí)。于是，很多科學(xué)家開(kāi)始投身到與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究中，并揭示了人體免疫系統(tǒng)的基本調(diào)節(jié)機(jī)制，并弄清了免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞的原理。但盡管取得了這樣重要的進(jìn)展，人類在開(kāi)發(fā)一種廣譜通用的癌癥療法的道路上依舊困難重重。

人體免疫系統(tǒng)的“剎車片”和“加速器”

人體免疫系統(tǒng)的一項(xiàng)基本功能是其能夠識(shí)別“自己人”和“入侵者”。后者可能包括細(xì)菌，病毒或者其他外來(lái)威脅，他們將面臨人體免疫系統(tǒng)的攻擊和清除。T細(xì)胞作為血液內(nèi)白細(xì)胞的一種，在這一防御體系內(nèi)占據(jù)重要地位。T細(xì)胞擁有特殊受體，能夠與那些“入侵者”表面的結(jié)構(gòu)相結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的防御攻擊。但另外還存在特殊的蛋白質(zhì)，其功能是充當(dāng)T細(xì)胞加速器，它可以觸發(fā)全面免疫反應(yīng)（見(jiàn)示意圖）。

很多科學(xué)家在這項(xiàng)重要的基礎(chǔ)研究中做出了貢獻(xiàn)，他們還發(fā)現(xiàn)，有些蛋白質(zhì)對(duì)于T細(xì)胞具有“剎車作用”，它們可以抑制人體的免疫反應(yīng)。這種“加速器”和“剎車片”之間微妙的平衡關(guān)系非常關(guān)鍵。它的功能正常確保了人體免疫系統(tǒng)能夠?qū)谷肭郑瑫r(shí)也不至于引發(fā)過(guò)度免疫反應(yīng)對(duì)人體自身的健康器官和組織造成破壞。

免疫療法的新原理

20世紀(jì)90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大學(xué)伯克利分校的實(shí)驗(yàn)室中研究T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是少數(shù)觀察到CTLA-4具有T細(xì)胞“剎車”功能的科學(xué)家之一。其他研究團(tuán)隊(duì)探索了該蛋白質(zhì)在自體免疫疾病的治療中作為目標(biāo)的機(jī)制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種可以結(jié)合到CTLA-4并抑制其作用的抗體。現(xiàn)在，他開(kāi)始研究CTLA-4的阻斷作用能否松開(kāi)T細(xì)胞的“剎車”功能，并促使免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。艾利森和同事在1994年底進(jìn)行了第一次實(shí)驗(yàn)，并在圣誕節(jié)期間再一次獲得了成功。結(jié)果非常令人驚喜。利用能抑制“剎車”并解開(kāi)抗腫瘤T細(xì)胞活性的抗體，他們治愈了患有癌癥的小鼠。盡管來(lái)自制藥業(yè)的關(guān)注極少，但艾利森依然努力開(kāi)發(fā)該療法在人類身上的應(yīng)用。多個(gè)研究團(tuán)體很快獲得了理想的結(jié)果，到2010年，一項(xiàng)重要的臨床研究顯示，該療法對(duì)晚期黑色素瘤效果顯著。在一些患者中，還出現(xiàn)了癌癥殘留消失的跡象。此前，在黑色素瘤患者群體中還從未出現(xiàn)過(guò)如此顯著的結(jié)果。

PD-1的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)癌癥治療的重要性

1992年，在詹姆斯·艾利森取得發(fā)現(xiàn)之前，本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1。這是另一種在T細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)。為了揭示這種蛋白質(zhì)的作用，本庶佑在京都大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了一系列精巧的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，與CTLA-4類似，PD-1也具有作為T細(xì)胞“剎車”的功能，但作用機(jī)制完全不同。正如本庶佑和其他研究小組揭示的那樣，PD-1阻斷在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明是一種非常有前景的抗癌策略。這為利用PD-1治療癌癥患者的目標(biāo)鋪平了道路。臨床開(kāi)發(fā)隨之而來(lái)，2012年的一項(xiàng)重要研究表明，該療法對(duì)不同類型的癌癥患者療效顯著。結(jié)果非常具有戲劇性，幾位患有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌癥的患者出現(xiàn)了長(zhǎng)期緩解甚至治愈的跡象，而這樣的疾病此前被認(rèn)為是不能治愈的。

免疫檢查點(diǎn)療法的今天和未來(lái)

自研究顯示CTLA-4 和 PD-1抑制劑的治療效果以來(lái)，臨床研究取得了巨大進(jìn)展。如今我們知道，這種常被稱作“免疫檢查點(diǎn)療法”的治療方法已經(jīng)使一些特定癌癥晚期患者的治療結(jié)果發(fā)生了根本性的改變。和其它癌癥療法類似，這種療法也存在一定副作用，有時(shí)會(huì)很嚴(yán)重、甚至危及患者生命。這些副作用是由過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)引發(fā)自體免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，但一般都可以得到控制。有大量相關(guān)研究試圖弄清該療法的作用機(jī)制，從而進(jìn)一步改進(jìn)該療法、減少副作用。

在兩種治療策略中，針對(duì)PD-1的檢查點(diǎn)療法被證明療效更好，且在肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌癥的治療中都取得了積極成果。最新臨床研究顯示，若能將針對(duì)CTLA-4和PD-1的兩種療法結(jié)合，療效還會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)。這點(diǎn)已在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。因此，受到艾利森和本庶佑的研究啟發(fā)，科學(xué)家嘗試將不同松開(kāi)免疫系統(tǒng)“剎車片”的方法相結(jié)合，希望能更高效地鏟除癌細(xì)胞。目前已有多項(xiàng)針對(duì)大多數(shù)癌癥的檢查點(diǎn)療法正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，還有新的檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)正在作為目標(biāo)接受測(cè)試。

100多年來(lái)，科學(xué)家一直試圖將免疫系統(tǒng)整合到癌癥治療中。但在2018諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者做出這些發(fā)現(xiàn)之前，臨床研究方面的進(jìn)展一直較為緩慢?！懊庖邫z查點(diǎn)療法”使癌癥治療取得了革命性突破，從根本上改變了我們對(duì)癌癥治療的看法。

小花絮

●新鮮出爐！日本京都大學(xué)，本庶佑和他團(tuán)隊(duì)的成員們?cè)谝黄?。此時(shí)他們剛剛獲知本庶佑先生被授予了2018年度諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。祝賀！

●有記者問(wèn)：諾獎(jiǎng)委員會(huì)和獲獎(jiǎng)人聯(lián)系上了嗎？回答：本庶佑已經(jīng)聯(lián)系上了，他聽(tīng)上去非常非常興奮，當(dāng)然也有一些驚訝，我不知道他本人是否對(duì)此事先已經(jīng)有所預(yù)料。不過(guò)詹姆斯·艾利森教授目前還沒(méi)聯(lián)系上，我們不知道他是不是已經(jīng)得知了自己獲獎(jiǎng)的消息。

●兩位醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主感言

今年76歲的本庶佑稱，他想繼續(xù)從事癌癥研究，以拯救更多的癌癥患者。他感謝在研究中長(zhǎng)期支持他的同事、學(xué)生和家庭。

詹姆斯·艾利森教授稱，今年自己能夠獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，感到“榮幸和責(zé)任重大”。艾利森表示，自己并未真正從事癌癥研究，只是更好地“理解T細(xì)胞生物學(xué)特征，”這些令人難以置信的細(xì)胞可在人體中穿行，并且能夠保護(hù)我們的身體。

艾利森在安德森癌癥中心發(fā)表聲明，對(duì)此次獲獎(jiǎng)表達(dá)感謝，尤其是參與研究工作的研究生、博士后和同事們的貢獻(xiàn)表示認(rèn)可和稱贊。