? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)管理條例：基因編輯擬由國家衛(wèi)健委審批

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2019-2-27 青野天潤

為規(guī)范生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，國家衛(wèi)生健康委員會起草了《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》，并于2月26日起征求社會意見。征求意見稿提出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用必須經(jīng)過行政部門批準(zhǔn)，基因編輯技術(shù)等高風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)由國務(wù)院衛(wèi)生主管部門審批。

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生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究必須經(jīng)行政審批

按照征求意見稿，“生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)”指已完成臨床前研究，擬作用于細(xì)胞、分子水平的，以對疾病作出判斷或預(yù)防疾病、消除疾病、緩解病情、減輕痛苦、改善功能、延長生命、幫助恢復(fù)健康等為目的的醫(yī)學(xué)專業(yè)手段和措施。如基因編輯技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)、克隆技術(shù)、輔助生殖技術(shù)等。

征求意見稿擬規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用必須經(jīng)過行政部門批準(zhǔn)，任何組織和個人不得開展未經(jīng)審查批準(zhǔn)的臨床研究。

其中，臨床研究按照風(fēng)險等級進(jìn)行兩級管理，中低風(fēng)險研究項目由省級衛(wèi)生主管部門審批，高風(fēng)險研究項目由省級衛(wèi)生主管部門審核后國務(wù)院衛(wèi)生主管部門審批；研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用均由國務(wù)院衛(wèi)生主管部門審批。

記者注意到，征求意見稿對高風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)進(jìn)行了明確。包括涉及遺傳物質(zhì)改變或調(diào)控遺傳物質(zhì)表達(dá)的，如基因轉(zhuǎn)移技術(shù)、基因編輯技術(shù)、基因調(diào)控技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)、體細(xì)胞技術(shù)、線粒體置換技術(shù)等；涉及異種細(xì)胞、組織、器官的，包括使用異種生物材料的，或通過克隆技術(shù)在異種進(jìn)行培養(yǎng)的；產(chǎn)生新的生物或生物制品應(yīng)用于人體的，包括人工合成生物、基因工程修飾的菌群移植技術(shù)等；涉及輔助生殖技術(shù)的；技術(shù)風(fēng)險高、難度大，可能造成重大影響的其他研究項目。

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存在重大倫理問題的項目不得開展臨床研究

征求意見稿提出，衛(wèi)生行政部門對臨床研究的審批主要包括學(xué)術(shù)審查和倫理審查。

其中，學(xué)術(shù)審查主要包括開展臨床研究的必要性；研究方案的合法性、科學(xué)性、合理性、可行性；醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件及?？圃O(shè)置是否符合條件；研究人員是否具備與研究相適應(yīng)的能力水平；研究過程中可能存在的風(fēng)險和防控措施；研究過程中可能存在的公共衛(wèi)生安全風(fēng)險和防控措施。

倫理審查主要包括9項內(nèi)容，如研究者的資格、經(jīng)驗是否符合試驗要求；研究方案是否符合科學(xué)性和倫理原則的要求；受試者可能遭受的風(fēng)險程度與研究預(yù)期的受益相比是否合適；在辦理知情同意過程中，向受試者（或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人）提供的有關(guān)信息資料是否完整易懂，獲得知情同意的方法是否適當(dāng)?shù)取?/span>

征求意見稿指出，法律法規(guī)和國家有關(guān)規(guī)定明令禁止的，存在重大倫理問題的，未經(jīng)臨床前動物實驗研究證明安全性、有效性的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，不得開展臨床研究。未經(jīng)臨床研究證明安全性、有效性的，或未經(jīng)轉(zhuǎn)化應(yīng)用審查通過的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，不得進(jìn)入臨床應(yīng)用。

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須在三甲醫(yī)院進(jìn)行臨床研究

征求意見稿還規(guī)定了開展生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)和項目主要負(fù)責(zé)人的條件。

其中，擬從事臨床研究活動的機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)具備3項條件：三級甲等醫(yī)院或三級甲等婦幼保健院；有與從事臨床研究相適應(yīng)的資質(zhì)條件、研究場所、環(huán)境條件、設(shè)備設(shè)施及專業(yè)技術(shù)人員；有保證臨床研究質(zhì)量安全和倫理適應(yīng)性及保障受試者健康權(quán)益的管理制度與能力條件。

人員方面，臨床研究項目負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)同時具備執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格和高級職稱，具有良好的科研信譽(yù)。主要研究人員應(yīng)當(dāng)具備承擔(dān)該項研究所需的專業(yè)知識背景、資格和能力。

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醫(yī)務(wù)人員違反規(guī)定如情節(jié)嚴(yán)重終生禁入

針對現(xiàn)有規(guī)定處罰力度弱，無法形成威懾的問題，條例加大了違規(guī)行為的處罰力度。

征求意見稿對醫(yī)療機(jī)構(gòu)違規(guī)開展臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用、未按規(guī)定開展研究、醫(yī)師違反規(guī)定、其他醫(yī)務(wù)人員違反規(guī)定、非醫(yī)療機(jī)構(gòu)違規(guī)開展臨床研究等情形明確了處罰措施，包括警告、限期改正、罰款、取消診療科目、吊銷《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》，開除或辭退，終生不得從事生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究等；情節(jié)嚴(yán)重的還將追究刑事責(zé)任。

例如，征求意見稿擬規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)未經(jīng)省級以上人民政府衛(wèi)生主管部門許可開展生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究或轉(zhuǎn)化應(yīng)用的，由縣級以上人民政府衛(wèi)生主管部門予以通報批評、警告，并處5萬元以上10萬元以下罰款；對機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人和其他責(zé)任人員，依法給予處分。情節(jié)較重的，取消相關(guān)診療科目，5年內(nèi)不得申請該診療科目；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》。

醫(yī)務(wù)人員違反條例規(guī)定開展臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的，由縣級以上人民政府衛(wèi)生主管部門給予警告或者責(zé)令暫停6個月以上1年以下執(zhí)業(yè)活動；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其執(zhí)業(yè)證書，終生不得從事生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究；有違法違規(guī)收入的，沒收違法違規(guī)所得，并處違法違規(guī)所得10倍以上20倍以下罰款；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。（Via：新京報 許雯）

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基因編輯：

基因編輯技術(shù)指能夠讓人類對目標(biāo)基因進(jìn)行“編輯”，實現(xiàn)對特定DNA片段的敲除、加入等。而CRISPR/Cas9技術(shù)自問世以來，就有著其它基因編輯技術(shù)無可比擬的優(yōu)勢，技術(shù)不斷改進(jìn)后，更被認(rèn)為能夠在活細(xì)胞中最有效、最便捷地“編輯”任何基因。

技術(shù)原理

基因編輯技術(shù)中， 以ZFN （zinc-finger nucleases）和TALEN （transcription activator-like effector nucleases）為代表的序列特異性核酸酶技術(shù)以其能夠高效率地進(jìn)行定點基因組編輯， 在基因研究、基因治療和遺傳改良等方面展示出了巨大的潛力。

CRISPR/Cas9是繼“鋅指核酸內(nèi)切酶（ZFN）”、“類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN）”之后出現(xiàn)的第三代“基因組定點編輯技術(shù)”。與前兩代技術(shù)相比，其成本低、制作簡便、快捷高效的優(yōu)點，讓它迅速風(fēng)靡于世界各地的實驗室，成為科研、醫(yī)療等領(lǐng)域的有效工具。CRISPR/Cas9技術(shù)被認(rèn)為能夠在活細(xì)胞中最有效、最便捷地“編輯”任何基因。

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執(zhí)行手段

1）基因敲除：如果想使某個基因的功能喪失，可以在這個基因上產(chǎn)生DSB，非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)的過程中往往會產(chǎn)生DNA的插入或刪除（indel），造成移碼突變，從而實現(xiàn)基因敲除。

2）特異突變引入：如果想把某個特異的突變引入到基因組上，需要通過同源重組來實現(xiàn)，這時候要提供一個含有特異突變同源模版。正常情況下同源重組效率非常低，而在這個位點產(chǎn)生DSB會極大的提高重組效率，從而實現(xiàn)特異突變的引入。

3）定點轉(zhuǎn)基因：與特異突變引入的原理一樣，在同源模版中間加入一個轉(zhuǎn)基因，這個轉(zhuǎn)基因在DSB修復(fù)過程中會被拷貝到基因組中，從而實現(xiàn)定點轉(zhuǎn)基因。通過定點轉(zhuǎn)基因的方法可以把基因插入到人的基因組AAVS1位點，這個位點是一個開放位點，支持轉(zhuǎn)基因長期穩(wěn)定的表達(dá)，破壞這個位點對細(xì)胞沒有不良影響，因此被廣泛利用。

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技術(shù)應(yīng)用

有著“豪華版”諾獎之稱的“2015年度生命科學(xué)突破獎”頒發(fā)給了發(fā)現(xiàn)基因組編輯工具“CRISPR/Cas9”的兩位美女科學(xué)家——珍妮弗?杜德娜和艾曼紐?夏邦杰。二人更是獲得了2015年度化學(xué)領(lǐng)域的引文桂冠獎——素有諾獎“風(fēng)向標(biāo)”之稱，曾被認(rèn)為是2015年諾貝爾化學(xué)獎的最有力競爭者。

2018年11月，中國深圳的科學(xué)家賀建奎宣布，他們團(tuán)隊創(chuàng)造的一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒在中國誕生。這對雙胞胎的一個基因經(jīng)過修改，使她們出生后就能天然抵抗艾滋病，這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。

2018年12月，美國一家基因編輯公司宣布，將啟動一項利用CRISPR基因編輯技術(shù)治療某種遺傳性眼疾的臨床試驗，相關(guān)申請已被美國監(jiān)管部門接受。在這一臨床試驗中，基因編輯的對象是先天性黑朦病患者眼睛里的感光細(xì)胞，這是一種體細(xì)胞，而非生殖細(xì)胞。體細(xì)胞的遺傳信息不會遺傳給下一代，所以不涉及倫理道德問題。

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社會質(zhì)疑

世界上有了“轉(zhuǎn)基因的嬰兒”？在短暫的“劃時代成果”歡呼和喝彩之后，迎來了從科學(xué)家群體到普通民眾的普遍質(zhì)疑和驚訝，直指對人類實施基因編輯的倫理正當(dāng)性，甚至事件的真實性。

基因編輯是人對身體的遺傳密碼做出的修改，對此，人類早就有多種倫理原則進(jìn)行規(guī)范，其中的一個原則是，目前必須要有國家級的政府倫理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并且尚不能允許經(jīng)過基因修改的嬰兒出生，即便要用人的胚胎進(jìn)行研究，也一般限于14天的胚胎，即胚胎發(fā)育到14天后必須銷毀，不能發(fā)育成長為人。因此，所謂“免疫艾滋病基因嬰兒”的出生，有違目前公認(rèn)的倫理和倫理管理原則，不啻于以科學(xué)之力創(chuàng)造了“弗蘭肯斯坦”。

而且事件顯得撲朔迷離。網(wǎng)上流傳的“醫(yī)學(xué)倫理審查申請書”顯示，批準(zhǔn)這次基因編輯實驗的是深圳和美婦兒科醫(yī)院，這是一家民營資本醫(yī)院，而且之前有不少的負(fù)面新聞。但是，該院否認(rèn)嬰兒出生在他們那里；該醫(yī)院倫理委員會前成員甚至稱“簽名是偽造的”。這么一起人命關(guān)天的人體試驗，到底有沒有經(jīng)過合法的醫(yī)學(xué)倫理審查？是不是存在造假問題？

其次，賀建奎強(qiáng)調(diào)，對嬰兒的基因編輯是出于治療目的。但是，阻斷艾滋病母嬰傳播的技術(shù)已經(jīng)很成熟，什么樣的“治療目的”，需要對嬰兒進(jìn)行基因編輯？

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第三，賀建奎本人在2017年年初還撰文稱：“CRISPR-Cas9是一種新技術(shù)，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學(xué)還是社會倫理的角度考慮，沒有解決這些重要的安全問題之前，任何執(zhí)行生殖細(xì)胞系編輯或制造基因編輯的人類的行為是極其不負(fù)責(zé)任的。”那么，為什么短短一年之后基因編輯嬰兒就在賀建奎手中降生了？這是不是“極不負(fù)責(zé)任的”？科學(xué)家的態(tài)度發(fā)生了180度的大轉(zhuǎn)彎，背后有沒有不正當(dāng)?shù)睦婕m葛？

此外，由于基因剪刀CRISPR/Cas9具有不穩(wěn)定性，經(jīng)常脫靶，因此對人的傷害不??；而且，敲除這個靶點后有沒有其他潛在威脅，會不會產(chǎn)生蝴蝶效應(yīng)？同時，包括《科技日報》在內(nèi)的科學(xué)界媒體也在質(zhì)疑：基因編輯是否能完全有效地防止感染艾滋病病毒？如何來證明？

“人是目的本身，而不是手段”，應(yīng)該是基因領(lǐng)域的金科玉律。那兩個叫露露、娜娜的孩子，是活生生的人，擁有自己獨立的人格和價值，不是實驗的材料。基因被編輯過的嬰兒降臨人間，對于人類歷史是一個大事，我們做好了足夠準(zhǔn)備了嗎？打開潘多拉的魔盒，當(dāng)慎之又慎，哪怕盒子里裝的是希望。